Van 483 naar import ban in zes maanden, een les in het belang van een solide response op een inspectie

Veel bedrijven krijgen een 483 en horen er daarna nooit meer iets over. De GMP-inspecteur noteert wat hij heeft gezien voordat hij de site verlaat, het bedrijf stuurt een geloofwaardige reactie, lost de onderliggende problemen op en het dossier wordt “stilletjes” gesloten. Pharmathen International ging de andere kant op.

In iets meer dan zes maanden veranderde die inspectie van november 2025 in een Warning Letter van de Amerikaanse FDA, een Import Alert die alles wat de site maakt de toegang tot de Verenigde Staten ontzegt, twee (vrijwillige) recalls en een stillegging van alle Amerikaanse productie voor onbepaalde tijd.

Het interessante is hoe snel het ging. Het is dan ook de moeite waard om te onderzoeken wat er is gebeurd en waarom de Amerikaanse FDA zo streng was — en wij zijn het volledig eens met hun oordeel.

De site en de inspectie

Pharmathen is een gevestigde Griekse ontwikkelaar en contractfabrikant, vooral bekend om complexe generieke geneesmiddelen en langwerkende injectiepreparaten (long-acting injectables). De site vult steriele producten voor de Amerikaanse markt. Twee inspecteurs van de Amerikaanse FDA waren van 10 tot en met 21 november 2025 bij Pharmathen aanwezig en lieten negen observaties achter.

Twee weken is lang voor een inspectie, en dat zegt op zichzelf al iets.

De Investigations Operations Manual van de FDA staat inspecteurs toe langer te blijven wanneer hun bevindingen dat rechtvaardigen. Een routinematige GMP-inspectie van geneesmiddelen staat misschien gepland voor drie tot vijf dagen, maar steriele processen, injecteerbare producten en een site met een voorgeschiedenis verdienen allemaal meer aandacht.

Buitenlandse inspecties duren doorgaans nog langer, deels omdat de FDA haar inspecteurs op reizen van meerdere weken stuurt in plaats van de korte binnenlandse bezoeken die ze dichter bij huis kunnen afleggen. Een tiendaagse inspectie op een Griekse steriele site waar de problemen zich opstapelden, is dan ook geen verrassing. Tegen de tijd dat ze zo lang waren gebleven, hadden ze daar duidelijk ruimschoots reden toe gevonden.

De observaties raakten de kern van de steriliteitsborging: aseptische techniek, ontwerp van de faciliteit, luchtstroom, omgevingsmonitoring, de manier waarop het bedrijf zijn eigen afwijkingen onderzocht, en de vraag of zijn registraties betrouwbaar waren.

De Warning Letter verwijst naar vier CGMP-voorschriften (21 CFR 211.113(b), 211.192, 211.42(c)(10) en 211.160(a)) en concludeert dat de geneesmiddelen van het bedrijf ‘adulterated’ (ondeugdelijk) zijn in de zin van de FD&C Act.

Wat de inspecteurs aantroffen

Samengenomen schetsen de observaties een steriel proces dat de controle over de omgeving was kwijtgeraakt.

Aseptische technieken

Operators werden gezien terwijl ze over open vials en steriele oppervlakken reikten, met hun hoofd binnen de vulbarrière en hun handen boven productcontactoppervlakken. Pincetten werden van Grade A naar Grade B en terug gebracht zonder te worden gedesinfecteerd. Eén operator droeg een veiligheidsbril met een gat bovenin het montuur. Hoezen die van gesteriliseerde apparatuur waren gehaald, werden op de vloer gegooid, weer opgeraapt, in een kast opgeborgen en hergebruikt, zonder dat een procedure aangaf of dat was toegestaan of hoe vaak.

Ontwerp en onderhoud van de faciliteit

Om te beginnen was het drukregime omgekeerd.

De aseptische vulruimten stonden onder lagere druk dan de aangrenzende Grade B-gangen, precies het tegenovergestelde van wat je wilt wanneer het er juist om gaat contaminatie van het product weg te duwen.

Het eigen schimmelonderzoek van het bedrijf had het probleem al herleid tot lucht die hierdoor vanuit de technische ruimte naar binnen werd gezogen. De instrumenten voor drukverschil, temperatuur en luchtvochtigheid toonden alleen actuele waarden, zonder historie en zonder alarmregistratie, waardoor elke afwijking die optrad terwijl niemand keek, ongedocumenteerd bleef. Dit schendt bovendien enkele principes van data-integriteit.

Een HEPA-membraandistributeur boven de vul- en stopperzone ontbrak simpelweg, en niemand had beoordeeld wat dat met de luchtstroom deed. En in de gang die naar de steriele zone leidde: lekkende, verkleurde plafondtegels, een zwartige, schimmelachtige substantie op de muren, plafonds en de ventilatoren van de koelcel die positief testte op microbiële groei, en insecten zoals vliegen en wespen.

Smoke studies en media fills (APS)

De smoke studies waren niet geschikt voor hun beoogde doel. Bovenaan de vulmachine dreef de rook naar buiten, de statische video liet turbulente lucht erboven zien, en de camerahoeken en de plaatsing van de rookgenerator maakten het onmogelijk om de richting van de luchtstroom tijdens de werkelijke werkzaamheden te beoordelen.

De Warning Letter beschrijft hoe lucht de lijn verliet, afketste op de borst van de operator en weer terugkeerde in de vulzone. De media fills/aseptische procesimulaties hadden hun eigen tekortkomingen: de typen en frequenties van interventies kwamen niet overeen met de werkelijke productie, niet elke intacte vial werd geïncubeerd, en sommige vials werden om cosmetische redenen van de test uitgesloten.

Met andere woorden: de APS was eenvoudiger dan het proces dat hij zou moeten nabootsen.

Omgevingsmonitoring en microbiële identificatie

Settle plates (sedimentatieplaten) werden standaard wég van de plekken met het hoogste risico geplaatst in plaats van er pal op.

De productcontactoppervlakken die er het meest toe doen — de stopperbowls, -banen en pincetten — werden helemaal niet bemonsterd. Platen die werden gebruikt in zones die met desinfectiemiddel waren besproeid, bevatten geen neutralisator, wat de resultaten ongemerkt richting ‘schoon’ duwt.

En organismen die werden aangetroffen in de bioburden vóór sterilisatie en rond eindgesteriliseerd product werden nooit geïdentificeerd, waardoor het bedrijf geen idee had of een ervan de sterilisatiestap kon overleven of endotoxine kon afgeven.

Visuele inspectie en een herhaling uit 2022

Iemand wijzigde het visuele-inspectieproces zonder change control, zonder de SOP bij te werken en zonder iemand bij te scholen; de nieuwe instructies werden mondeling doorgegeven.

Toen de strengere controles vervolgens vreemde deeltjes boven de afkeurlimiet aan het licht brachten, ging niemand terug om de nog houdbare batches te bekijken die volgens de oude methode waren gemaakt.

De meest voorkomende deeltjes werden geïdentificeerd als API, zonder grondoorzaak verder dan een zinnetje over ‘residuen van een complex proces’, en er doken blauwe cellulose- en acrylvezels op zonder dat de bron ooit werd achterhaald. Wat echt pijn deed, was dat het visuele-inspectieprogramma nog steeds geen alternatieve destructieve test kende — hetzelfde punt dat de FDA al in 2022 had aangekaart. Zo’n herhaling maakt het oordeel van de FDA over al het andere in het rapport doorgaans harder.

Data-integriteit en onderzoeken

De microbiologie voerde steriliteits- en omgevingstests uit zonder dat er op het moment zelf documentatie werd geschreven; analisten vulden de bemonsteringsregistraties in tijdens het aflezen van de platen in plaats van op het moment van bemonstering. Een ordner met deeltjesmonitoringsregistraties bevatte onvolledige, niet-ondertekende en niet-gereviewde formulieren, met memobriefjes die aangaven wie nog moest tekenen.

De IQVIA-software die werd gebruikt om GMP-documenten af te drukken, kon meerdere kopieën onder hetzelfde serienummer produceren, zonder audit trail en zonder afstemming tussen wat werd afgedrukt en wat bij QA terugkwam. En de onderzoeken zelf bereikten nooit de grondoorzaak: vijf jaar terugkerende steriliteits- en media-fill-afwijkingen, een lange lijst van organismen van menselijke oorsprong en gramnegatieve organismen, en corrigerende acties die nooit beklijfden. Eén out-of-specification (OOS) assayresultaat werd na een hertest ongeldig verklaard, zonder echte wetenschappelijke onderbouwing en zonder naar de productiezijde te kijken.

De reactie die niet overtuigde

Pharmathen reageerde op 15 december 2025 op de 483.

De Warning Letter werkt die reactie observatie voor observatie door en komt steeds tot dezelfde conclusie: niet goed genoeg.

Het bedrijf accepteerde de meeste observaties, maar de oplossingen waren mager op het punt van grondoorzaak, mager qua reikwijdte en boden nauwelijks bewijs dat ze daadwerkelijk zouden werken.

In maart 2026 had de FDA haar eerste draft guidance gepubliceerd die specifiek gaat over hoe te reageren op Form 483-observaties, en die vraagt precies om wat in de reactie ontbrak: diepgang, een echte grondoorzaakanalyse, bewijs, en een antwoord binnen de termijn van 15 werkdagen.

Het traject van inspectie tot stillegging

Op een rij gezet, per datum.

Het Office of Manufacturing Quality van de FDA, waarvan directeur Francis Godwin de brief ondertekende, droeg het bedrijf bovendien op een gekwalificeerde CGMP-consultant in te schakelen en de Drug Shortages Staff van CDER te bellen voordat het iets zou ondernemen dat de levering kon verstoren. De vakpers heeft sindsdien gemeld dat Cipla, dat met Pharmathen samenwerkte aan een langwerkend lanreotideproduct, al op zoek is naar andere sites om het werk naartoe te verplaatsen.

Wat gebeurt er met de MIA van Pharmathen?

De FDA-warning letter en de import alert sluiten alleen de Amerikaanse markt af. Ze hebben geen automatische juridische werking op het EU-GMP-certificaat van de site. Op dit moment is er in de EudraGMDP-database geen gepubliceerde EU Statement of GMP Non-Compliance voor de site