ICH Q3E: goede bedoelingen, maar tegen welke prijs?

ICH Q3E, nog in conceptvorm, gaat over extractables en leachables uit kunststoffen die in farmaceutische productie worden gebruikt. Het idee klinkt logisch. De uitwerking lijkt vooral voor kleine en middelgrote farmaceutische organisaties flink wat complicaties met zich mee te brengen. De openbare commentaarperiode sloot op 18 december 2025. Wat terugkwam was 177 pagina's aan feedback uit de industrie. We hebben het doorgelezen. Dit valt op.

De reikwijdte blijft groeien

De richtlijn reikt veel verder dan velen verwachtten. Ze bestrijkt nu kunststoffen in het volledige productieproces, niet alleen in verpakkingen of drug delivery systemen. Dat betekent dat elk kunststof onderdeel dat in aanraking komt met je product, je proces of je apparatuur tot in detail onderzocht moet worden.

Een van de meest gehoorde zorgen in de commentaren is het ontbreken van onderscheid tussen container closure systemen en single use systemen in de productie. Dit zijn fundamenteel verschillende situaties. In een container closure systeem kunnen leachables zich ophopen gedurende de houdbaarheid en een evenwichtsconcentratie bereiken. Bij single use productie verandert het beeld compleet. Downstreamprocesstappen verwijderen actief onzuiverheden, waaronder leachables. Filters, chromatografiekolommen en tangential flow apparaten worden gebruikt in dynamische omgevingen waar aannames over evenwichtsconcentraties simpelweg niet opgaan.

Meerdere commentatoren bepleiten dat de richtlijn deze twee categorieën ofwel duidelijk moet scheiden, ofwel single use systemen volledig buiten scope moet plaatsen. Zoals één organisatie het verwoordde: er is geen gepubliceerd geval bekend waarin een leachable gerelateerd aan een single use systeem een patiëntveiligheidsrisico heeft veroorzaakt. Procesgerelateerde leachables kunnen de productkwaliteit beïnvloeden, maar dat is een ander gesprek dan patiëntveiligheid.

Het extractables probleem

Q3E vraagt je om extractables uit al deze materialen te identificeren en te beoordelen. We hebben het over honderden chemische verbindingen per component. Elk ervan vereist een toxicologische beoordeling. En elke beoordeling kost geld. Veel geld.

Voor grote farmaceutische bedrijven is dit een begrotingsprobleem. Voor kleinere bedrijven kan het een serieus cashflow en investeringsvraagstuk worden.

Neem een kleine biotech met één product in ontwikkeling. Die worstelt nu al met de kosten van klinische studies, registratiedossiers en het opzetten van productie. Tel daar de eis bij op om toxicologische studies te doen naar honderden extractables uit elk kunststof materiaal in hun proces. Dat wordt lastig te verdedigen richting investeerders.

Om het nog lastiger te maken: leveranciersdata over polymeerformuleringen en additieven wordt vaak als intellectueel eigendom behandeld. Bedrijven kunnen niet zomaar volledige extractable profielen opvragen bij hun materiaalleveranciers. Dat betekent zelf studies uitvoeren, ook wanneer het werkelijke risico voor patiëntveiligheid van deze componenten doorgaans laag is.

Risicogebaseerd in theorie, bureaucratisch in de praktijk

Q3E hanteert een risicogebaseerde aanpak. Op papier klinkt dat werkbaar. Je beoordeelt het risico, je richt je op wat ertoe doet, je gaat verder. Maar de administratieve last valt niet onder die risicogebaseerde aanpak.

Alleen al de documentatievereisten zijn enorm. Je moet elke beslissing onderbouwen, elke beoordeling vastleggen en traceerbaarheid door je hele toeleveringsketen waarborgen. Voor bedrijven met kleine regulatory affairs teams ontstaat zo een knelpunt dat processen vertraagt.

Meerdere commentatoren uit de industrie maakten hetzelfde punt. E&L beoordeling moet proportioneel zijn, zodat patiënten hun behandeling op tijd kunnen krijgen. Bij zeer lage concentraties is het identificeren van extractables en leachables buitengewoon moeilijk. Commercieel beschikbare standaarden bestaan vaak niet. En toxicologische data is regelmatig schaars. Eén commentator zei het ronduit: nulrisico is simpelweg niet realistisch.

Een document dat lastig te volgen is

Dit is een technische richtlijn, dus niemand verwacht lichte kost. Maar meerdere commentatoren gaven aan dat het taalgebruik te complex is, waardoor het document moeilijk te volgen is. Zeker voor niet Engelstalige lezers. Terminologie wordt door het hele document heen inconsistent gebruikt. Termen als "extraction study" en "extractable study", of "manufacturing" en "fabrication", verschijnen door elkaar zonder heldere definities.

Voor een richtlijn die organisaties wereldwijd raakt, is duidelijkheid van belang. Wanneer de mensen die de eisen moeten implementeren moeite hebben ze te begrijpen, wordt compliance giswerk. Daar heeft niemand iets aan.

De last valt ongelijk

Grote bedrijven met gevestigde toeleveringsketens, eigen toxicologieteams en diepe zakken zullen deze eisen absorberen.

Kleinere bedrijven en generieke fabrikanten staan er heel anders voor. Sommige, of zelfs de meeste, missen de infrastructuur om deze beoordelingen efficiënt uit te voeren. Ze missen het budget om ze uit te besteden. En ze missen de onderhandelingspositie om kosten terug te leggen bij hun materiaalleveranciers.

De EMA commentaren gaan niet expliciet over marktconsolidatie. Maar als je naar de praktische gevolgen kijkt, is het patroon moeilijk te negeren. Eisen die aanzienlijke financiële investeringen en veel tijd en middelen vergen, zoals één commentator het omschreef, komen onvermijdelijk harder aan waar die middelen het dunst gezaaid zijn. Wat dat op termijn betekent voor concurrentie en geneesmiddelenprijzen verdient aandacht.

Wat nu

Gezien het volume en de intensiteit van de feedback is de kans reëel dat de definitieve richtlijn er behoorlijk anders uitziet dan het huidige concept. Hele secties kunnen worden herzien, ingeperkt of herstructureerd. Het onderscheid tussen container closure systemen en single use productiesystemen alleen al kan grote delen van het document hervormen.

Die onzekerheid maakt plannen lastig. Je wilt niet te veel investeren in compliance met eisen die nog kunnen veranderen. Maar je wilt ook niet verrast worden als Q3E dicht bij de huidige vorm blijft.

Een verstandig midden? Begin met het in kaart brengen van de kunststoffen in je productieproces. Krijg gevoel bij de omvang van je blootstelling. Praat met je materiaalleveranciers over extractable data die ze al beschikbaar hebben. Veel leveranciers hebben profielen die je een heel eind op weg helpen.

Het opbouwen van interne kennis over extractables en leachables is sowieso verstandig, ongeacht waar Q3E uiteindelijk landt. Dit onderwerp gaat niet weg. Of je die expertise nu intern ontwikkelt of externe ondersteuning inschakelt, mensen die de wetenschap begrijpen geven je een sterkere positie zodra de definitieve versie verschijnt.

De kern

ICH Q3E adresseert een reële zorg. Patiënten verdienen veilige producten en begrijpen wat er uit kunststoffen lekt hoort daarbij. Niemand bestrijdt dat principe.

Maar een richtlijn waarvan de kosten en complexiteit onevenredig hard vallen bij de organisaties die het minst in staat zijn ze op te vangen, roept serieuze vragen op over toegankelijkheid. De 177 pagina's commentaar suggereren dat Q3E, in zijn huidige vorm, de juiste balans tussen veiligheid en uitvoerbaarheid nog niet heeft gevonden.

De definitieve richtlijn kan nog flink verschuiven. Die veranderingen gaan bepalen hoe je de komende jaren met kunststoffen in farmaceutische productie omgaat.