De Goede Distributie Praktijken (GDP), wat zijn het?

Wat dit artikel behandelt en voor wie het bedoeld is

Good Distribution Practices (Goede Distributie Praktijken), samengevat als GDP, vormen het wetgevend kader dat de kwaliteit, werkzaamheid en veiligheid van geneesmiddelen (medicinale producten) beoogt te beschermen tijdens opslag, transport en distributie.

Dit artikel is gericht op farmaceutische professionals die nieuw zijn in de GDP: collega's die overstappen naar distributie, QA functies binnen de groothandel, of die zich voorbereiden op de rol van Responsible Person.

Wat Good Distribution Practices (GDP) zijn en waarom ze bestaan

GDP is het geheel van kwaliteitsnormen dat waarborgt dat geneesmiddelen in de gehele distributieketen hun kwaliteit, identiteit en integriteit behouden. Vanaf het moment dat een product de fabriek verlaat tot aan aflevering bij de apotheek of het ziekenhuis: elk opslagmoment, elke transportbeweging, elke overdracht is een risico voor patiëntveiligheid. De GDP bestaat om die risico's systematisch te beheersen.

Een box met insuline die acht uur in een ongekoelde trailer staat, verliest niet alleen zijn werkzaamheid. Het wordt een risico voor de patiëntveiligheid. GDP beoogt dergelijke scenario's te voorkomen door eisen te stellen aan faciliteiten, processen, personeel en documentatie.

Om implementatie hiervan niet aan het toeval over te laten is de GDP wettelijk verplicht binnen de Europese lidstaten en ziet de overheid toe op implementatie van de GDP. In Nederland wordt dit toezicht uitgevoerd door de Inspectie voor de Gezondheidszorg en Jeugd (IGJ).

De relatie tussen GMP en GDP

Good Manufacturing Practices (GMP) dekken het productie en verpakkingsproces tot en met de batch release door de Qualified Person. Batch release is de daadwerkelijke vrijgifte voor de markt. Zonder vrijgifte mag het geneesmiddel de fabriek niet verlaten en blijft deze in quarantaine.

GDP neemt het stokje over zodra het product de productielocatie verlaat en de distributieketen in gaat. In de praktijk is de grens niet altijd even scherp; een fabrikant die eigen producten opslaat en verzendt, moet zowel aan GMP- als GDP-eisen voldoen. Hierbij heeft de fabrikant "de GDP inbegrepen".

De fabrikant heeft dus geen eigen GDP (groothandelsvergunning) nodig, de GDP richtlijn vermeldt hierover:

"Het bezit van een fabrikagevergunning omvat de bevoegdheid om de geneesmiddelen die onder die vergunning vallen te distribueren."

Lang geleden was er feitelijk enkel de GMP, geen GDP. De gehele focus lag op de fabriek: als het product goed geproduceerd was, zat je goed. Maar wat er daarna met dat product gebeurde: het transport, de opslag bij de groothandel, de route naar de apotheek daar werd in de wetgeving niet gestructureerd naar gekeken.

Dat ging helaas veelvuldig mis. Eind vorige eeuw begonnen er steeds meer cases op te duiken van medicijnen die verkeerd bewaard werden, onderbrekingen in de cold chain, en later vooral: vervalste geneesmiddelen die via de legale distributieketen bij patiënten terechtkwamen. 

De EU publiceerde in 1994 de eerste GDP-richtlijn. Distributie verdiende sindsdien dezelfde aandacht als productie. Dit werd gevolgd door de Falsified Medicines Directive (2011/62/EU), als reactie  op concrete incidenten met vervalste producten in de EU. De herziene GDP guidelines volgden in 2013 met strengere eisen aan temperature control, leverancierskwalificatie en transporteurs, en de verplichting om een Responsible Person aan te stellen.

GMP bewaakt de kwaliteit tot aan de poort van de fabriek, GDP pakt het daar op en bewaakt dezelfde kwaliteit tot het product bij de patiënt komt. Twee kanten van dezelfde medaille. Maar het heeft wel dertig jaar geduurd voordat de GDP kant evenveel aandacht kreeg.

Scope van GDP: welke activiteiten en producten vallen eronder

GDP is van toepassing op de inkoop, ontvangst, opslag, het transport en de groothandelsdistributie van geneesmiddelen. Dit omvat zowel receptgeneesmiddelen als OTC-producten (over the counter). Daarnaast bestaan er specifieke GDP-richtlijnen voor actieve stoffen (API's). Actieve stoffen zijn het feitelijke medicinale product, de rest van het medicijn bestaat bijvoorbeeld uit stabilisatoren, vulmiddelen, etc.

Bemiddeling in geneesmiddelen (brokering) valt eveneens binnen de scope, ook als de bemiddelaar het product nooit fysiek in bezit heeft.

De wetgeving in de EU

Wie in de farmaceutische distributie werkt, moet de relevante richtlijnen kennen. De belangrijkste worden hieronder behandeld:

EU GDP-richtlijnen voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik

De Europese Unie kent twee centrale GDP guidelines. De eerste betreft de distributie van geneesmiddelen door wholesalers en is gebaseerd op Richtlijn 2001/83/EC. De tweede richt zich specifiek op de distributie van actieve stoffen (API's). Beide richtlijnen zijn bindend en worden gehandhaafd door de nationale bevoegde autoriteiten (national competent authorities), zoals in Nederland door de Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd (IGJ).

De EU GDP-richtlijn voor groothandelaren is opgebouwd uit hoofdstukken die de bekende GDP elementen afdekken, denk hierbij aan: personeelskwalificatie, gebouwen en apparatuur, documentatie, (groothandels)activiteiten, klachten, recalls, uitbesteding van zaken, zelfinspecties en transport. 

GDP buiten de EU

De WHO heeft eigen GDP-guidance gepubliceerd, die veel landen als basis gebruiken voor hun nationale wetgeving. De PIC/S biedt een kader voor inspectie uitwisseling en harmonisatie van GDP standaarden tussen aangesloten autoriteiten. Andere grote markten, waaronder de VS, hanteren distributie-eisen via de regelgeving van de FDA (onder meer via de Drug Supply Chain Security Act), maar structureren deze anders dan hoe het in de EU gaat. 

Wie internationaal opereert, moet per markt vaststellen welke eisen gelden.

Kerneisen van Good Distribution Practices

Hieronder worden de fundamentele verplichtingen beschreven waaraan een GDP-conforme operatie moet voldoen.

Patiëntveiligheid op 1

De GDP komt voort uit dit principe. De wetgeving is tot stand gekomen na tragische ongevallen waarbij patiënten ziek werden of zelfs overleden. Daarom eist de GDP dat al je systemen en de operatie zo ingericht zijn om de veiligheid, kwaliteit en werkzaamheid van geneesmiddelen te garanderen.

Kwaliteitsmanagementsysteem en de rol van de Responsible Person

Elke houder van een groothandelsvergunning moet een gedocumenteerd quality management system (QMS) hebben. Dit systeem beschrijft verantwoordelijkheden, processen, procedures en de maatregelen voor risk management. 

De aanwijzing van een Responsible Person (RP) is een wettelijke verplichting. De RP moet aantoonbaar gekwalificeerd zijn, permanent beschikbaar, en persoonlijk verantwoordelijk voor de naleving van de GDP-implementatie en de uitvoering van het kwaliteitssysteem. Concreet betekent dit: de RP keurt leveranciers en afnemers goed, beoordeelt deviaties, autoriseert recalls en ziet toe op de uitvoering van zelfinspecties. 

Het management van het bedrijf blijft eindverantwoordelijk voor het beschikbaar stellen van voldoende middelen: personeel, budget, faciliteiten, training. Een RP die structureel geen tijd of middelen krijgt om de rol uit te oefenen zal dan ook conclusies moeten trekken en zich terugtrekken uit de rol van RP en melding maken bij de competente autoriteiten aangezien dit een patiëntrisico vormt.

Gebouwen, apparatuur en temperatuurbeheersing

Warehouses moeten gekwalificeerd zijn voor het beoogde gebruik. Dat begint met temperature mapping: een studie die aantoont dat de temperatuur in het magazijn (in zijn geheel) binnen de gespecificeerde grenzen blijft, onder representatieve omstandigheden (zomer en winter, met of zonder belading). Meetpunten worden op basis van de mapping bepaald en vormen de basis voor het continue monitoringsysteem.

Apparatuur tbv temperatuursregistratie moet gekalibreerd zijn tegen een traceerbare standaard. Alarmsystemen moeten functioneel zijn, ook buiten kantooruren. Een datalogger in een koelcel die niet is gekalibreerd of waarvan de alarmgrens verkeerd is ingesteld, is een veelvoorkomend item bij inspecties.

Cold chain management verdient bijzondere aandacht. Producten die bij 2 tot 8 graden Celsius bewaard moeten worden, vereisen gevalideerde koelketens inclusief gekwalificeerde verpakkingen en gedocumenteerde procedures voor afwijkingen. Een concreet voorbeeld: als een koelcelalarm afgaat om 3 uur 's nachts, moet er een procedure zijn die bepaalt wie er gewaarschuwd wordt, welke actie ondernomen wordt, en hoe de impact op het product beoordeeld wordt.

Documentatie, traceability en data integrity in de GDP

GDP vereist volledige traceerbaarheid per batch: van leverancier tot afnemer, inclusief datums, hoeveelheden en opslagcondities. De documentatie moet het mogelijk maken om bij een recall alle betrokken partijen snel te identificeren.

De principes van ALCOA++ zijn van toepassing op alle GDP-records, zowel papieren als elektronische. In de praktijk betekent dit dat wijzigingen in records traceerbaar moeten zijn via een audit trail, dat records niet verwijderd mogen worden, en dat metadata behouden blijven. Een ERP-systeem waarin transacties zonder audit trail aangepast kunnen worden, voldoet niet aan de eisen van data integrity.

Transport en supply chain integrity onder GDP

Kwalificatie van transportroutes en -condities

Transport is geen bijzaak in GDP. Elke transportroute en -methode moet risicobeoordeeld zijn. Voor temperatuurgevoelige producten moet aangetoond worden dat de gekozen verpakking en transportmethode de vereiste condities handhaven gedurende de volledige transportduur, inclusief realistische worst-case scenario's (vertragingen, seizoensinvloeden).

Verpakkingskwalificatie houdt in dat thermische verpakkingen getest worden onder gedefinieerde temperatuurprofielen. Een kwalificatiestudie voor een passieve koelbox die 48 uur 2-8 °C moet handhaven bij een omgevingstemperatuur van 40 °C is een typisch voorbeeld. Worden transportactiviteiten uitbesteed aan een logistiek dienstverlener, dan moet deze gekwalificeerd zijn en werken onder een kwaliteitsovereenkomst (quality agreement).

Vermijden dat vervalste geneesmiddelen de supply chain binnenkomen

GDP stelt expliciete eisen aan de kwalificatie van leveranciers en afnemers. Voordat een groothandelaar producten betrekt, moet geverifieerd worden dat de leverancier over de juiste vergunningen beschikt. Hetzelfde geldt voor afnemers: alleen leveren aan partijen die wettelijk gerechtigd zijn geneesmiddelen te ontvangen.

De EU GDP eist dat verdachte falsified medicinal products (FMD) onmiddellijk fysiek gescheiden worden van de reguliere voorraad (in quarantaine dus) en dat de bevoegde autoriteit (IGJ bijvoorbeeld) direct geïnformeerd wordt.

Verificatiesystemen zoals het gebruik van de unique identifier op secundaire verpakkingen (in de EU via het FMD-systeem) zijn een aanvullende maatregel om vervalste producten te detecteren.

GDP-inspecties en het in stand houden van compliance

Wat inspecteurs doorgaans beoordelen tijdens een GDP-inspectie

GDP-inspecties richten zich op de feitelijke werking van het kwaliteitssysteem. Inspecteurs beoordelen onder meer:

• De beschikbaarheid, kwalificatie en feitelijke betrokkenheid van de Responsible Person
• Het beheer van deviaties en CAPA's (Corrective and Preventive Actions): worden afwijkingen tijdig geregistreerd, onderzocht en effectief gecorrigeerd?
• Klachtenbehandeling en recallprocedures, inclusief de snelheid waarmee een recall uitgevoerd kan worden
• Zelfinspecties: worden deze regelmatig uitgevoerd en leiden ze tot verbeteringen?
• Kwalificatie van uitbestede activiteiten, inclusief contractuele afspraken met transporteurs en opslagfaciliteiten
• Temperatuurmonitoring, kalibratie en alarmafhandeling

Inspecteurs kijken niet alleen naar procedures op papier. Ze lopen het magazijn in, controleren loggers, vragen trainingsrecords op en stellen vragen aan medewerkers op de werkvloer.

Veelvoorkomende GDP-non-compliance bevindingen

De meest frequent geobserveerde tekortkomingen bij GDP-inspecties zijn herkenbaar en vaak vermijdbaar:

• Ontoereikende temperatuurmonitoring: ontbrekende of verlopen kalibraties, geen alarmopvolging, onvoldoende temperature mapping
• Hiaten in leverancierskwalificatie: geen verificatie van vergunningen, geen periodieke herbeoordeling
• Gebrekkig deviatiebeheer: afwijkingen die niet of te laat geregistreerd worden, CAPA's die niet op effectiviteit beoordeeld worden
• Onvoldoende trainingsrecords: medewerkers die GDP-kritische taken uitvoeren zonder gedocumenteerde training
• Een Responsible Person die de rol niet actief vervult of onvoldoende zichtbaar is in het kwaliteitssysteem

Belangrijkste punten

GDP beschermt de kwaliteit en integriteit van geneesmiddelen in de gehele distributieketen, van productielocatie tot eindgebruiker. Compliance is gebouwd op een werkend kwaliteitsmanagementsysteem met een competente en actief betrokken Responsible Person. Temperatuurbeheersing, traceerbaarheid en data integrity zijn geen abstracte concepten maar dagelijkse operationele eisen. Voortdurende waakzaamheid via zelfinspecties, deviatiebeheer en CAPA-opvolging is noodzakelijk om compliance structureel te borgen. GDP is geen eenmalig project. Het is een continu proces.