Kwalificatie- en validatiefasen
PI 006-3 gaf ons IQ en OQ. PI 006-4 plaatst daar vier prekwalificatiefasen voor:
- URS (4.2.1), waarin onderscheid gemaakt moet worden tussen eisen die essentieel zijn en eisen die flexibel zijn.
- DQ (4.2.2), waarmee wordt aangetoond dat het gekozen systeem daadwerkelijk aan de URS voldoet.
- FAT (4.2.3), bij de leverancier, nuttig om ontbrekende documentatie te ontdekken vóór levering.
- SAT (4.2.4), waarmee na installatie wordt bevestigd dat de prestaties overeenkomen met de URS.
Daarna volgen IQ, OQ en, nu voor het eerst als afzonderlijke fase benoemd (in deze guidance; binnen de industrie en in andere guidances natuurlijk al lang bekend), PQ (4.3.3), uitgevoerd met werkelijke of passend gesimuleerde productiematerialen onder normal operating conditions. De guidance is behoorlijk specifiek over wat PIC/S onder normal operating conditions verstaat: bijstellingen, stops, personeelswissels en het bijvullen van materiaal. Dus niet een rustige zondag met je beste operators.
Systemen moeten met vooraf vastgestelde intervallen worden beoordeeld, en dat interval moet zelf onderbouwd worden met risk management-principes, waaronder de criticality van de apparatuur.
Eis van drie batches voor process validation vervangen
PI 006-3 stelde: drie opeenvolgende batches binnen de overeengekomen parameters vormen over het algemeen een adequate validatie.
PI 006-4 stelt: een aantal batches dat wetenschappelijk onderbouwd is, op basis van een risk assessment die voortkomt uit bestaande product- en proceskennis.
Wanneer je bestaande data zwak of incompleet is, moet dat gecompenseerd worden met aanvullend testen tijdens de daaropvolgende ongoing process verification. Je mag nog steeds drie batches uitvoeren. Je moet nu alleen uitleggen waaróm drie, en accepteren dat de monitoring zwaarder wordt als die onderbouwing mager is.
Continuous Process Verification (CPV)
Continuous process verification (5.5.3 t/m 5.5.7) omvat real-time monitoring met on-line, in-line of at-line controles in combinatie met multivariate analyse, en het is expliciet dat de multivariate modellen zelf ook gevalideerd moeten worden.
De hybride benadering (5.5.8) valideert een deel van het proces op de traditionele manier en een deel via CPV, en is vooral bedoeld voor legacy producten en voor wijzigingen aan bestaande processen.
Prospectieve validatie kent nu een lijst met randvoorwaarden (5.3.1) die PI 006-3 niet had: QTPP, CQAs, CPPs, development- en scale-uprapporten, de control strategy, gekwalificeerde faciliteiten en utilities, gevalideerde testmethoden, opgeleid personeel, en een risk assessment die de scope en de diepgang van de studie bepaalt.
Periodic revalidation
PI 006-3 gaf aan dat periodieke revalidatie van niet-steriele processen een lagere prioriteit had dan bij steriele processen, en dat een data review vaak volstond zolang er niets was gewijzigd.
PI 006-4 verwacht dat ongoing process verification start zodra de initiële validatie is afgerond, en doorloopt totdat het product uit productie wordt genomen.
Sampling en testen worden bepaald op basis van een risk assessment en mogen in de loop van de tijd worden afgebouwd op basis van statistische analyse, van validatieniveau richting routinematige release testing.
Resultaten worden periodiek gerapporteerd, normaal gesproken minimaal één keer per jaar, met een conclusie of het proces nog steeds in een state of control is. PIC/S staat toe dit te combineren met de Product Quality Review.
Periodieke revalidatie wordt in PI 006-4 nog steeds genoemd, maar als een change driven activiteit. De scope kan kleiner zijn dan bij de oorspronkelijke studie wanneer productiehistorie en risk assessment dat ondersteunen.
Wijzigingen in cleaning validation (CLV)
PI 006-3 stelde de carry-over limieten als volgt vast:
- Niet meer dan 0,1% van de normale therapeutische dosis in de maximale dagdosis van het volgende product,
- Niet meer dan 10 ppm in een ander product,
- En geen zichtbaar residu, waarbij het strengste criterium geldt.
Dit lag helaas onder de detectiegrens voor penicillines, cefalosporines, potente steroïden, cytostatica en allergenen.
PI 006-4 bepaalt de omvang van cleaning validation op basis van een toxicologische risk assessment op basis van health-based exposure limits (HBEL), en drukt de acceptatiecriteria uit als een van HBEL afgeleide maximum allowable carry-over. Daaruit volgen een aantal praktische eisen:
- Cleaning verification en cleaning validation worden gedefinieerd als twee verschillende dingen.
- Verification is de doorlopende beoordeling over de hele lifecycle;
- Validation is het formeel aantonen van consistentie.
- Non-contact onderdelen waaruit residu kan migreren vallen binnen de scope, met seals, flanges, mengassen, ovenventilatoren en verwarmingselementen als voorbeelden.
- De keuze van het worst case product moet gedocumenteerd onderbouwd worden, en er kunnen meerdere worst cases nodig zijn, afhankelijk van HBEL-waarden, de moeilijkheidsgraad van het schoonmaken en de oplosbaarheid van het residu.
- Bij lage HBEL-waarden geeft paragraaf 7.3 aan dat de vereiste consistentie mogelijk niet haalbaar is met manueel schoonmaken, en wijst het op dedicated onderdelen, automatisering, of verification bij iedere productwissel.
Dat laatste punt gaat veel werk opleveren als het op jouw situatie van toepassing is. Het legt een (aanbevolen) plafond op hoe ver manueel schoonmaken nog te verdedigen is bij high-potency producten.
Nieuwe secties / onderwerpen in PI 006-4
Verification of transportation (6.1)
Transportcondities van de productielocatie naar de distributielocatie moeten worden geverifieerd tegen een testprotocol, onderbouwd met een risk assessment van variabelen zoals weersomstandigheden, vertraging bij de douane, personeelstekort en pech onderweg, waarbij eerder onbekende variabelen worden meegenomen in een geactualiseerde risk assessment. Bij gebruik van dataloggers vraagt het document om de positie van elk apparaat in de zending, traceerbaarheid van elk apparaat naar de bijbehorende data, en procedures om die data uit te lezen met behoud van data integrity.
Packaging validation voor vaste orale vormen (6.2)
Seal integrity van blisters en sachets krijgt een eigen behandeling: varieer druk en temperatuur bij constante machinesnelheid om het effect op de integriteit vast te stellen, en herhaal dit vervolgens bij verschillende machinesnelheden om te bevestigen dat de gekozen parameters binnen een optimale range liggen en niet dicht bij het punt van falen. Cumulatieve warmtebelasting na stops of na meerdere passages door een krimptunnel moet worden geëvalueerd.
Qualification of supporting utilities (6.3)
De volledige reeks van URS tot PQ wordt toegepast op utilities. Water krijgt het driefasen-PQ-patroon en specifieke aandacht voor water dat per tankwagen wordt aangeleverd, inclusief technische overeenkomsten waarin één specifieke bron wordt vastgelegd en beheersing van activiteiten rond de boorput. Clean steam vraagt om het testen van user points op non-condensable gases, superheat en dryness, en stoom van lagere kwaliteit die voor verwarming wordt gebruikt vraagt om een failure mode-beoordeling van de barrière tussen stoom en product. Systemen voor perslucht en gassen mogen geen deeltjes, olie, koolwaterstoffen, micro-organismen of vocht introduceren, waarbij de integriteit van filters vóór en na vervanging wordt gecontroleerd.
Change control en data integrity (2.6, 2.5.8)
Change control wordt behandeld als het mechanisme dat de kwalificatie- en validatiestatus betekenisvol houdt, met quality oversight over het hele programma en QRM om de impact te beoordelen. Data integrity komt terug als expliciete verwachting in alle validatieactiviteiten, en de inhoudsopgave van de VMP vraagt om verificatie door personeel dat het werk niet zelf heeft uitgevoerd.